ЭМЕНД 125МГ+80МГ. №3 (1+2) КАПС. (НАБОР КАПС.)

Торговое название:

Эменд®(Emend®)

Действующее вещество:

Апрепитант*(Apreрitant*)

Заводской штрих-код:

5013945196641, 8711141875007

Номер регистрационного удостоверения:

ЛС-000587(06/09/2010 00:00:00)

Фармакотерапевтическая группа

0080 Противорвотные средства

Код АТХ:

A04AD12 Апрепитант

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Срок годности

4 года

Описание лекарственной формы

Капсулы, 80 мг: твердая, желатиновая, с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «461» и «80 mg», нанесенными черными чернилами.

Капсулы, 125 мг: твердая, желатиновая, с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с надписями «462» и «125 mg», нанесенными черными чернилами.

Содержимое капсул: гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляет приблизительно 60–65%, а средняя C_max апрепитанта в плазме наблюдается приблизительно через 4 ч после приема препарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимое влияние на биодоступность апрепитанта.

Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной.

После перорального приема препарата Эменд^® в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни AUC на протяжении 24 ч составляла приблизительно 19,5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20,1 мкг/ч/мл на 3-й день. C_max составила 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, а T_max — 4 ч после приема препарата.

Распределение. Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Апрепитант проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).

Выведение. Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и мочой (5%).

Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно 60–84 мл/мин.

Кажущийся конечный T_1/2 составляет приблизительно 9–13 ч.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика препарата Эменд^® у пациентов в возрасте моложе 18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты. Коррекция дозы препарата Эменд^® у пожилых пациентов не требуется. После перорального приема разовой дозы 125 мг препарата в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни AUC на протяжении 24 ч у пожилых лиц (≥65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет. C_max при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция доз препарата Эменд^® у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг препарата в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC апрепитанта на протяжении 24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC апрепитанта на протяжении 24 ч была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми. Опыта применения препарата Эменд^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (≥9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) и в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали Эменд^® однократно в дозе 240 мг.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а C_max была снижена на 32% по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а C_max — на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью, AUC фармакологически активного несвязанного препарата у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата не оказывал значимое влияние на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы препарата.

Пол. Коррекция доз препарата Эменд^® в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приема препарата в дозе 125 мг C_max препарата у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. T_1/2 апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а значимые различия во T_max между женщинами и мужчинами не отмечались. Данные различия в фармакокинетике препарата не признаны клинически значимыми.

Раса. Коррекция дозы препарата Эменд^® в зависимости от расы не требуется.

Фармакодинамика

Апрепитант — это селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.

В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например цисплатин) за счет центрального механизма действия. Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Применение при беременности и кормлении грудью

Хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Эменд^® при беременности применять не рекомендуется.

Несмотря на то, что данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет, следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием препарата Эменд^® на грудных детей.

Побочные действия

Высокоэметогенная химиотерапия

В ходе двух тщательно контролируемых клинических исследований у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую химиотерапию, 544 пациента получали лечение апрепитантом в течение 1 цикла химиотерапии и у 413 из них в дальнейшем проводилась расширенная схема химиотерапии, состоящая из нескольких циклов (до 6 циклов). Апрепитант назначался перорально в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном и была показана хорошая переносимость. Большинство нежелательных явлений, отмеченных в ходе клинических исследований, были описаны как слабые или умеренные по интенсивности.

В 1-ом цикле нежелательные явления, связанные с лечением, были отмечены приблизительно у 19% пациентов, получавших лечение апрепитантом, и у 14% пациентов, получавших стандартную терапию. Лечение было прекращено ввиду возникновения связанных с терапией нежелательных явлений у 0,6% пациентов, получавших лечение апрепитантом, и у 0,4% пациентов, получавших стандартную терапию.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с приемом апрепитанта, которые возникали у пациентов, получавших препарат в соответствии с рекомендованной схемой при высокоэметогенной химиотерапии, были икота (4,6%), повышение активности АЛТ (2,8%), диспепсия (2,6%), запор (2,4%), головная боль (2%) и сниженный аппетит (2%).

Умеренноэметогенная химиотерапия

В ходе двух тщательно контролируемых клинических исследований у пациентов, получавших умеренноэметогенную противоопухолевую химиотерапию, 868 пациентов получали лечение апрепитантом в течение 1 цикла химиотерапии и у 686 из них в дальнейшем проводилась расширенная схема химиотерапии, состоящая из нескольких циклов (до 4 циклов). В обоих исследованиях апрепитант назначался перорально в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (режим апрепитанта) и была показана его хорошая переносимость. Большинство нежелательных явлений, отмеченных в ходе клинических исследований, были описаны как слабые или умеренные по интенсивности.

При комбинированном анализе данных по результатам, полученным в 1-м цикле данных исследований нежелательные явления, связанные с лечением, были отмечены приблизительно у 14% пациентов, получавших лечение апрепитантом, по сравнению с 15% пациентов, получавших стандартную терапию. Лечение было прекращено ввиду возникновения связанных с терапией нежелательных явлений у 0,7% пациентов получавших режим апрепитанта, и у 0,2% пациентов, получавших стандартную терапию.

Наиболее часто встречаемым нежелательным явлением, связанным с лечением, у пациентов, получавших апрепитант, и отмечаемым с большей частотой, нежели при стандартной терапии была утомляемость (1,4%).

Высокоэметогенная и умеренноэметогенная химиотерапия

При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренноэметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом, наблюдались следующие, связанные с приемом препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто — ≥1/100 до <1/10; нечасто — ≥1/1000 до <1/100; редко — ≥1/10000 до <1/1000.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; редко — полидипсия.

Со стороны психики: нечасто — тревожность; редко — дезориентация, эйфория.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, сонливость; редко — когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — учащенное сердцебиение; редко — брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны сосудов: нечасто — приступообразные ощущения жара (приливы).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — икота; редко — боль в горле, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны системы пищеварения: часто — диспепсия; нечасто — отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко — твердый кал, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и кожных придатков: нечасто — сыпь, акне; редко — фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия; редко — поллакиурия.

Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности АЛТ; нечасто — повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ; редко — увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.

Общие расстройства: часто — утомляемость; нечасто — астения, дискомфорт; редко — отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Профиль нежелательных явлений при проведении расширенной схемы химиотерапии (до 6 циклов) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.

В другом исследовании применения апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении — синдроме Стивенса-Джонсона.

Данные постмаркетинговых исследований

В постмаркетинговый период было сообщено о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с приемом препарата.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь, крапивница; редко — синдром Стивенса-Джонсона (токсический эпидермальный некроз).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции.

Передозировка

Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до 600 мг или 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

Лечение: дальнейшую терапию препаратом Эменд^® следует прекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот препарата не известен. При необходимости проводят симптоматическую терапию. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего будут не эффективны. Гемодиализ неэффективен.

Лекарственное взаимодействие

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Апрепитант также является индуктором CYP2C9.

При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4.

Эменд^® не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потенциально серьезным и опасным для жизни явлениям.

Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение препарата Эменд^® с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме.

Не отмечено влияние препарата Эменд^® на AUC R(+)- или S(−)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема препарата Эменд^®. У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени следует тщательно мониторировать уровень MHO в течение 2 нед, и особенно на 7–10 дни после начала приема препарата Эменд^® по 3-дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии.

Эменд^® уменьшает AUC толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-дневной схемы терапии препаратом Эменд^® в день 4-й, 8-й и 15-й.

Взаимодействие препарата Эменд^® с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия препарата Эменд^® с дигоксином).

Апрепитант не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику антагонистов 5НТ₃-рецепторов: ондансетрон, гранисетрон и гидродоласетрон (активный метаболит доласетрона).

При одновременном приеме препарата Эменд^® и ГКС отмечено увеличение AUC для дексаметазона (принимаемого внутрь) в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого в/в — в 1,3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь — в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при применении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении в/в снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении препарата Эменд^® вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит через CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. Влияние препарата Эменд^® на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата может быть снижена. Во время лечения препаратом Эменд^® и в течение 1 мес после приема последней дозы следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции.

При одновременном пероральном приеме мидазолама и препарата Эменд^® отмечено увеличение AUC мидазолама. Потенциальный эффект повышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется через CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с препаратом Эменд^®.

Одновременный прием с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать Эменд^® в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол). Однако одновременный прием препарата Эменд^® с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например дилтиазем) не вызывает клинически значимые изменения концентрации апрепитанта в плазме.

Одновременный прием с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например рифампин), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, т.о. к снижению эффективности препарата Эменд^®.

У пациентов с легкой и умеренной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта один раз в день в форме таблетки в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг раз в день приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Особые указания

Безопасность и эффективность применения препарата Эменд^® у детей не установлена.

Эменд^® следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих лекарственные продукты, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4; CYP3A4 метаболизирует некоторые химиотерапевтические препараты. Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации в плазме этих сопутствующих лекарственных препаратов.

Одновременное назначение препарата Эменд^® с варфарином может привести к клинически значимому снижению MHO ПВ. У пациентов, получающих хроническое лечение варфарином, нужно пристально следить за MHO в течение 2 нед, в особенности через 7–10 дней после начала 3-дневной схемы приема препарата Эменд^® при каждом цикле химиотерапии.

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения препаратом Эменд^®. Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Форма выпуска

Капсулы, 80 мг и 125 мг. В блистерах из алюминиевой фольги 1 или 2 шт. 1, 2 или 5 бл. в картонной пачке.

Комбинированная упаковка: 1 капс. 125 мг в блистере и 2 капс. 80 мг в блистере, оба блистера в картонной обложке. 1 обложка в картонной пачке.

Условия отпуска

По рецепту.

МКБ

R11 Тошнота и рвота

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства