АЗАЛЕПРОЛ 100МГ. №50 ТАБ.

Таблетки светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы. Таблетки с дозировкой 25 мг с фаской, таблетки с дозировкой 100 мг с риской и фаской. На поверхности таблеток допускается мраморность.

Состав на 1 таблетку

Действующее вещество:

Клозапин — 25 мг или 100 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 67 мг или 110 мг; крахмал картофельный — 5 мг или 32,5 мг; магния стеарат — 1 мг или 2,5 мг; повидон 25 — 2 мг или 5 мг.

Всасывание

После приема внутрь клозапин всасывается на 90–95%. Прием пищи не влияет на скорость и степень абсорбции. За счет умеренного метаболизма при «первом прохождении» через печень, абсолютная биодоступность клозапина составляет 50–60%.

Распределение

В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 ч), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%.

Метаболизм

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3А4, и в некоторой степени изоферментом CYP2C19 и 2D6.

Из основных метаболитов активностью обладает лишь один — десметил-производное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 12 ч (от 6 до 26 часов). После однократного приема препарата в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизменном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30% — через кишечник.

Линейность

В равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение кривой «концентрация-время» (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

Азалепрол^® — атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на уровень пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что препарат не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых Dl, D2, D3 и D5 рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме. Также установлено, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами.

Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика в отношении некоторых когнитивных нарушений.

При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет было показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24% ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии при применении клозапина отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает повышения или вызывает очень незначительное повышение уровня пролактина, в связи с чем побочных эффектов, таких как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция не отмечено. Потенциально серьезными нежелательными явлениями при терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%.

При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод не выявлено. Однако безопасность применения клозапина у беременных женщин не изучена, поэтому Азалепрол^® следует назначать беременным только в том случае, если ожидаемая польза для матери существенно превышает возможный риск для плода. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену терапии клозапином следует проводить постепенно.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска по развитию экстрапирамидных расстройств или синдрома «отмены» у новорожденных. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировалась от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации.

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин проникает в грудное молоко; поэтому женщины, принимающие клозапин, должны прекратить кормление грудью.

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста отмечалась аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

На основании фармакологических свойств клозапина его нежелательные эффекты предсказуемы, за исключением агранулоцитоза.

Наиболее серьезными нежелательными эффектами клозапина являются агранулоцитоз, судороги, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и лихорадка. Наиболее частыми нежелательными эффектами клозапина являются сонливость/седация, головокружение, тахикардия, запор, повышенное слюноотделение.

В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших прием препарата из-за нежелательных явлений, связанных с препаратом, составляла от 7,1% до 15,6%. Наиболее частыми причинами прекращения приема были лейкопения, сонливость, головокружение и психотические нарушения.

Нежелательные явления, зарегистрированные во время клинических исследований

Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения значимости.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000), «очень редко» (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто — агранулоцитоз; редко — анемия, лимфопения; очень редко — тромбоцитопения, тромбоцитоз.

В большинстве случаев (примерно в 70%) агранулоцитоз возникает в первые 18 недель лечения. Чтобы не допустить развития этого угрожающего жизни нежелательного явления, препарат требуется немедленно отменить. Необходимо регулярно определять число лейкоцитов. Несмотря на то, что, как правило, проявления агранулоцитоза обратимы после отмены лечения препаратом, они могут приводить к сепсису и летальному исходу.

Также могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неясной этиологии, в особенности в первые несколько недель лечения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — увеличение массы тела (4–31%); редко — нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета, усугубление течения сахарного диабета; очень редко — кетоацидоз, гиперосмолярная кома, выраженная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: часто — дизартрия; нечасто — дисфемия (заикание); редко — беспокойство, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость/седация (39–46%), головокружение (19–27%); часто — припадки/судороги/миоклонические приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц, головная боль; нечасто — злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); редко — спутанность сознания, делирий; очень редко — поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Препарат может вызывать изменения на ЭЭГ, в том числе комплексы пик-волна, а также снижать порог судорожной готовности (степень снижения зависит от дозы) и может вызывать миоклонические или генерализованные судорожные приступы. Вероятность перечисленных нарушений возрастает в случае быстрого увеличения дозы и у пациентов с уже имевшейся эпилепсией. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию. Применения карбамазепина следует избегать, поскольку он может угнетать кроветворение; в случае применения других противосудорожных средств следует помнить о возможности фармакокинетического взаимодействия. Сообщалось о судорогах с летальным исходом.

Экстрапирамидные нарушения, возникающие на фоне применения препарата, протекают в более легкой форме и возникают реже, чем в случае применения традиционных антипсихотических средств. До сих пор не подтверждено, что в качестве побочного эффекта во время лечения препаратом может возникать острая дистония.

В очень редких случаях при терапии клозапином отмечалась поздняя дискинезия у пациентов, которые ранее получали другие антипсихотические препараты, причинно-следственную связь между этими явлениями и применением препарата установить не удалось. У пациентов, у которых поздняя дискинезия развивалась на фоне применения других антипсихотиков, на фоне лечения клозапином состояние улучшалось.

Нечасто у пациентов, получавших препарат в отдельности или в комбинации с препаратами лития, либо с другими препаратами центрального действия, отмечалось развитие ЗНС. В подобных случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами ЗНС являются мышечная ригидность, гипертермия, когнитивные нарушения и вегетативная лабильность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца: очень часто — тахикардия (25%, особенно в первые недели терапии); часто — изменения на ЭКГ; редко — циркуляторный коллапс, аритмии, миокардит, перикардит; очень редко — кардиомиопатия, остановка сердца.

Часто могут возникать изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, уплощение и инверсия зубца Т, нарушение проводимости); также отмечались отдельные случаи аритмии, перикардита (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардита (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых закончились летальным исходом. Клинические проявления могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. По этой причине у пациентов, у которых на фоне применения препарата развилась тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или проявлениями сердечной недостаточности, следует заподозрить миокардит, а в случае подтверждения такого диагноза лечение препаратом следует отменить.

Нарушения со стороны сосудов: часто — обморок, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия; редко — тромбоэмболия, включая отдельные случаи и случаи сочетания тромбоэмболии с некрозом органов (например, кишечника); шок как результат тяжелой артериальной гипотонии, в особенности на фоне резкого увеличения дозы препарата (с такими потенциально тяжелыми последствиями, как остановка кровообращения или дыхания).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — аспирация пищи, пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным исходом); очень редко — угнетение дыхания/остановка дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор (14–25%), гиперсаливация (31–48%); часто — тошнота, рвота, сухость во рту; редко — дисфагия; очень редко — увеличение околоушной слюнной железы, кишечная непроходимость/закупорка копролитами/паралитическая кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — увеличение активности «печеночных» ферментов; редко — гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко — фульминантный некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи, задержка мочи; очень редко — интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — чувство усталости, доброкачественная гипертермия, нарушения потоотделения/терморегуляции; очень редко — внезапная смерть (причины неизвестны).

Лабораторные и инструментальные данные: редко — повышение активности креатинфосфокиназы; очень редко — гипонатриемия.

Летальные исходы на фоне лечения

Известно, что у психиатрических пациентов, получающих традиционные антипсихотические средства, возможна внезапная смерть неясной этиологии; подобные случаи описаны и у пациентов, не получавших каких-либо препаратов. Подобные случаи имели место и на фоне лечения клозапином, даже у пациентов молодого возраста. Возможно, они связаны с побочными эффектами препарата со стороны сердечно-сосудистой системы (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии, миокардит).

Нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщений и публикаций

Сообщения о нежелательных эффектах были получены из популяции неопределенного размера, вследствие чего частоту встречаемости определить невозможно (частота неизвестна).

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома.

Нарушения со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения на ЭЭГ, синдром «Пизанской башни» (боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и с отклонением туловища кзади).

Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу, боль в грудной клетке/стенокардия.

Описаны очень редкие случаи желудочковой тахикардии, остановки кровообращения и удлинения интервала QT, которое может сопровождаться пируэтной тахикардией; однако данных, убедительно указывающих на причинно-следственную связь этих явлений с применением данного лекарственного препарата, не имеется.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, заложенность носа.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, дискомфорт в брюшной полости, изжога, диспепсия, колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (печеночное, холестатическое, смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность, приводящая к смертельному исходу или пересадке печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нарушение пигментации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в мышцах, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночное недержание мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: ретроградная эякуляция.

Применение у пациентов старше 60 лет

При лечении препаратом у пациентов старше 60 лет возможно развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, сообщалось о редких случаях тахикардии, которая может сохраняться длительно. Пациенты этой возрастной группы, особенно имеющие нарушения функции сердечно-сосудистой системы, могут быть более чувствительны к указанным эффектам. Пациенты пожилого возраста могут быть особенно чувствительны к антихолинергическим эффектам клозапина, приводящим к таким проявлениям, как задержка мочеиспускания и запор.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки препаратом, исход которых был зарегистрирован, смертность составляла около 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышавших 2000 мг. Описаны случаи выздоровления после приема дозы свыше 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал препарат, прием клозапина в дозе 400 мг приводил к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае — к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг клозапина оказывал сильное седативное действие или приводил к развитию комы, при этом летальных исходов не зарегистрировано.

Симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота для клозапина не существует. В первые 6 часов после приема препарата — промывание желудка и/или применение активированного угля. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.

Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако, применение данным методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).

Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.

Антихолинергические эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.

Аритмия

Применение препаратов калия, натрия бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.

Артериальная гипотензия

Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозамещающих растворов. Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина.

Противопоказано применение эпинефрина и других бета-адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазодилатация.

Судороги

В/в введение диазепама или медленная в/в инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия.

По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять клозапин одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении.

Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с клозапином.

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неизвестно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.

Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Благодаря своему α-адреноблокирующему действию, клозапин может снижать гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α‑адреномиметическим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина.

Поскольку клозапин может снижать судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов.

Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.

При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов. Так же, как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT или электролитные нарушения.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клозапин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома CYP450, в частности 1А2 и 3А4 и 2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию клозапина в плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, имеющими сродство к одному или более из указанных изоферментов.

Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изоферментами может приводить к увеличению или уменьшению концентрации клозапина или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.

Теоретически клозапин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических препаратов 1C класса, которые, как известно, связываются с изоферментом CYP2D6. Возможно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов. На данный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение с препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома CYP450, может приводить к изменению концентрации клозапина в плазме крови.

Ингибиторы изоферментов системы цитохрома CYP450

Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома CYP450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов CYP1A2, 3А4, и 2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1А2), перазин (1А2) или ципрофлоксацин (1А2) и гормональными контрацептивами для приема внутрь (1А2, 3А4, 2C19) с клозапином в высоких дозах приводило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежелательных реакций.

У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме крови (до 10 раз) или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (ингибитор изофермента CYP1A2 и CYP2D6), сертралин (ингибитор изофермента CYP2C8/9 и CYP2D6), флуоксетин (ингибитор изофермента CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор изофермента CYP1A2, обладающий, скорее всего, самой слабой способностью среди всех ингибиторов обратного захвата серотонина, обуславливающей развитие клинически значимого взаимодействия). Несмотря на вышесказанное, существуют сообщения о развитии клинически значимого взаимодействия при одновременном применении клозапина и циталопрама. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при одновременном применении с венлафаксином.

Мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4, такие как азоловые антимикотики и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме крови, однако до настоящего времени такие взаимодействия не описаны.

Субстраты изоферментов

Кофеин (субстрат изофермента CYP1A2) может вызывать увеличение концентрации клозапина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50% в течение 5 дней после отмены кофеина. Следует учитывать данное явление в случае изменения режима потребления кофе/чая.

При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг в два раза отмечалось увеличение концентрации клозапина и N-десметилклозапина в плазме крови. Также отмечены случаи взаимодействия при одновременном применении клозапина с норфлоксацином или эноксацином.

Индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, карбамазепин или рифампицин) могут способствовать уменьшению концентрации клозапина в плазме крови. При отмене одновременного лечения с карбамазепином отмечалось увеличение клозапина в плазме крови.

При одновременном применении с фенитоином отмечено уменьшение концентрации клозапина в плазме крови с последующим уменьшением эффективности ранее эффективной дозы препарата.

Компоненты табачного дыма являются индукторами изофермента CYP1A2. В случае резкого прекращения курения у заядлых курильщиков возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови и, как следствие, выраженности побочных эффектов препарата.

Омепразол является индуктором изофермента CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном применении с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией лансопразола и пароксетина).

Потенциально серьезными побочными эффектами клозапина являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет 3% и 0,7% соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни. После того как определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов получило широкое распространение, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у которых возникал агранулоцитоз, заметно снизились.

Клозапин следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психотическим расстройством, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами, или у которых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности поздние дискинезии).

Клозапин также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых, как можно полагать на основании анамнеза и текущей клинической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суицидального поведения.

Применять клозапин следует, только, если до начала лечения число лейкоцитов ≥ 3500/мм³, абсолютное число нейтрофилов ≥ 2000/мм³ и показатели находятся в пределах нормы, а также при наличии возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, а в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, и спустя 4 недели после окончания лечения.

У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов возникали гематологические нарушения применение клозапина противопоказано. Врачи, применяющие препарат, должны в полной мере соблюдать требования, касающиеся безопасности. В ходе каждой консультации пациенту необходимо напоминать о том, что при появлении каких-либо признаков инфекционного заболевания ему необходимо связаться с лечащим врачом. Особое внимание следует обращать на гриппоподобные симптомы или другие симптомы (лихорадка или боль в горле), которые могут указывать на инфекционное заболевание. В подобных случаях следует незамедлительно сделать общий анализ крови.

Клозапин может вызывать агранулоцитоз, обязательным условием при применении является соблюдение следующих мер предосторожности. Одновременно с клозапином не должны применяться лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на костный мозг. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия (депо-формы), которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть при необходимости быстро выведены из организма (например, при возникновении гранулоцитопении).

Пациентам, имеющим в анамнезе первичное заболевание костного мозга, клозапин можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Такие пациенты перед началом лечения клозапином должны быть тщательно обследованы гематологом. Особое внимание следует уделять больным, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Мониторинг числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и других форменных элементов крови, чтобы убедится в том, что препарат будут получать пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3500/мм³, абсолютное число нейтрофилов ≥ 2000/мм³), регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения и спустя 4 недели после окончания лечения.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, которым терапия, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (не реже). Если терапия прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови контролировать еженедельно.

Если в первые 18 недель лечения клозапином число лейкоцитов уменьшается до 3500–3000/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов снижается до 2000–1500/мм³, контроль этих показателей следует проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. После 18 недель терапии клозапином гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов снижается до 3000–2500/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов — до 1500–1000/мм³.

Кроме того, если в период терапии клозапином отмечается существенное снижение числа лейкоцитов по сравнению с исходным, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Снижение числа лейкоцитов считают значительным при его однократном уменьшении до 3000/мм³ и ниже или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм³ и более в течение 3-х недель.

Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов снизилось до < 3000/мм³ или абсолютное число нейтрофилов снизилось до < 1500/мм³, либо если в период после 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов снизилось до < 2500/мм³ или абсолютное число нейтрофилов снизилось до < 1000/мм³. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за больными в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм³, лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности больной должен быть переведен в специальное гематологическое отделение, где он может быть помещен в отдельный бокс и ему может быть назначено введение гранулоцитарно-макрофагального или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до значения, превышающего 1000/мм³.

В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока. У пациентов, которым применение клозапина было отменено по причине низкого числа лейкоцитов, не рекомендовано повторное его назначение. Для подтверждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить два дня подряд, однако отмену препарата осуществить после получения уже первых результатов анализов. В случае развития эозинофилии отменять клозапин рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3000/мм³, а возобновлять лечение можно только после снижения числа эозинофилов менее 1000/мм³.

В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отменять клозапин, если число тромбоцитов снижается менее 50000/мм³.

Другие меры предосторожности

У пациентов с заболеваниями сердца следует применять клозапин в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или у которых при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направить к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое включает ЭКГ. У таких пациентов клозапин следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения.

На фоне приема клозапина возможно развитие ортостатической гипотензии, сопровождающейся или не сопровождающейся обмороком. В редких случаях (примерно у одного из 3000 больных, получающих клозапин) возможно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Вероятность развития таких осложнений выше во время первоначального подбора дозы препарата, когда ее увеличивают слишком быстро. В очень редких случаях эти осложнения развивались даже после первого приема препарата. В связи с этим в начале лечения клозапином требуется тщательное медицинское наблюдение за больными. Подобные осложнения, по-видимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами.

В редких случаях в первые два месяца терапии и очень редко позднее может возникнуть тахикардия в покое, сопровождающаяся аритмией, одышкой или признаками и симптомами сердечной недостаточности. При появлении этих признаков и симптомов, особенно во время периода подбора дозы препарата, необходимо срочное обследование для исключения диагноза миокардита. При подтверждении диагноза миокардит клозапин должен быть отменен. Далее в процессе лечения крайне редко могут наблюдаться подобные признаки и симптомы, возможно связанные с кардиомиопатией. Если при оценке возникших признаков/симптомов подтверждается диагноз кардиомиопатии, лечение должно быть отменено, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения, очевидно, превосходит риск для пациента. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением препарата представлялось затруднительным. У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, при терапии клозапином, повторное применение не рекомендуется. В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14% случаев) и перикардитом/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия, однако неизвестно является ли она надежным предиктом кардита.

У пациентов с болезнью Паркинсона необходим контроль артериального давления в вертикальном и горизонтальном положении в течение первых недель лечения.

При назначении клозапина, как и при назначении других нейролептиков, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT рекомендуется тщательное наблюдение. Также необходимо с осторожностью применять клозапин совместно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT.

В ряде случаев у пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, отмечался приблизительно в три раза повышенный риск развития нарушений мозгового кровообращения (патогенез данных нарушений не установлен). Нельзя исключить возможность повышения риска развития цереброваскулярных нарушений у других категорий больных или при применении «типичных» антипсихотических препаратов. В этой связи следует применять клозапин с осторожностью у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта.

Клозапин может снижать порог судорожной готовности. Поскольку на фоне применения клозапина отмечались эпилептические припадки, частота которых и выраженность зависели от дозы препарата, за пациентами с эпилепсией в анамнезе во время лечения препаратом следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию.

У больных с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек, доза препарата, назначаемая в первый день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно (примечание: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек являются противопоказаниями к назначению клозапина).

Во время терапии клозапином возможно преходящее повышение температуры тела до 38 °С и более, причем частота этого явления наиболее высока в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры имеет обычно доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов в крови. Лихорадящих больных необходимо тщательно обследовать для исключения инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При наличии высокой лихорадки необходимо учитывать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома. Если диагностирован злокачественный нейролептический синдром, следует немедленно отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.

Поскольку клозапин может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, что повышает риск развития тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации больных.

Клозапин обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные эффекты со стороны различных органов и систем. Поэтому пациенты с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой при применении клозапина подлежат пристальному наблюдению. Помимо этого, клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости и пареза кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу. С особой осторожностью клозапин следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего отдела брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызвать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, антипсихотические средства, антидепрессанты, противопаркинсонические средства), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознать и активно лечить. Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса об одновременном применении клозапина с бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия).

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе клозапина, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия, увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется собственным спектром побочных эффектов.

Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникала даже на фоне применения клозапина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Хотя причинно-следственная связь с приемом клозапина не была точно установлена, у большинства пациентов после прекращения лечения препаратом отмечалась нормализация уровня глюкозы в крови, а возобновление терапии в некоторых случаях вновь приводило к гипергликемии. Влияние клозапина на углеводный обмен у больных сахарным диабетом не изучено. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные нейролептики, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (избыточной массой тела, сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические средства, следует регулярно определять концентрацию глюкозы крови натощак. Необходимо учитывать возможность развития нарушения толерантности к глюкозе у больных, принимающих клозапин, в том числе таких симптомов гипергликемии, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость. У пациентов, у которых на фоне терапии возникают симптомы гипергликемии, следует определить уровень глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму, в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У больных с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии клозапином.

У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, отмечались нарушения показателей липидного обмена. У таких пациентов рекомендуется контролировать показатели липидного обмена в начале и регулярно в ходе лечения. У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов.

Больные с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать клозапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если во время лечения клозапином развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует немедленно провести исследования показателей функции печени. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение клозапином следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать регулярно контролировать показатели функции печени.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием).

Пациенты старше 60 лет

У пациентов старше 60 лет лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы. На фоне применения клозапина может возникать ортостатическая гипотензия. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением функции сердечно-сосудистой системы, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты этой возрастной категории могут быть в большей степени подвержены антихолинергическим эффектам (задержке мочеиспускания, запорам и т. д).

Психотические/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте старше 60 лет с деменцией

При применении антипсихотических препаратов отмечалось повышение частоты смертности таких пациентов. Анализ данных показал, что у пациентов данной категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6–1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. Факторами риска развития летального исхода у данной категории больных на фоне терапии антипсихотическими препаратами могут являться седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмии, внезапная смерть), заболевания легких (например, пневмония, в том числе с аспирацией).

Рикошетные симптомы/симптомы отмены

При необходимости резкой отмены клозапина (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возобновления психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста отмечалась аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Во время приема препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки 25 мг и 100 мг.

По 50 таблеток дозировкой 25 мг в контейнере полимерном; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 10 таблеток дозировкой 100 мг в блистере; по 5 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпускают по рецепту.